¿Qué es el DIPG? 

El DIPG (Glioma Difuso Intrínseco de Tronco) es el tumor más frecuente del tronco cerebral en niños y extremadamente raro en adultos. El tronco cerebral una parte sumamente sensible y vital del ser humano. Como en la mayoría de tumores del desarrollo se desconoce por qué estas células malignas invaden difusamente el tronco cerebral de manera específica. Ocurre habitualmente en niños de entre 5 y 10 años. Los síntomas son bastante característicos, consistiendo en alteraciones en el movimiento de la cara, problemas al tragar, al andar y falta de fuerza en brazos o piernas. Estos síntomas habitualmente se instauran en pocas semanas. Desafortunadamente no existe un tratamiento curativo, de hay la gran importancia de investigar esta enfermedad.


El significado las siglas DIPG

El nombre de Glioma Pontino Intrínseco Difuso describe cómo crece el tumor, dónde se encuentra y qué tipos de células dan lugar al tumor.

  • Difuso significa que el tumor no está bien contenido: crece en otro tejido para que las células cancerosas se mezclen con las células sanas. Por esta razón, es imposible extirpar quirúrgicamente sin dañar el tejido sano. Esto hace que DIPG sea muy difícil de tratar.
  • Intrinseco significa que es propio o característico, en este caso del puente o protuberancia troncoencefálica. 
  • Pontino indica que el tumor se encuentra en una parte del tronco encefálico llamada puente o protuberancia troncoencefálica. La protuberancia es responsable de una serie de importantes funciones corporales, como la respiración, el sueño, el control de la vejiga y el equilibrio. Debido a que estas funciones son vitales para la supervivencia, la presión del tumor en crecimiento es muy peligrosa.
  • Glioma es un término general para tumores originarios de células gliales. Las células gliales se encuentran en todo el cerebro. Constituyen la sustancia blanca del cerebro que rodea y apoya a las neuronas (las neuronas son células que transportan mensajes en el cerebro). Los gliomas se pueden formar en diferentes áreas del cerebro. DIPG ocurre en células gliales en la protuberancia.

El DIPG  es un tumor raro y actualmente incurable característico del desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC) y afecta la región anatómica más crucial de la neuroanatomía porque por él pasan todas las conexiones neuronales que desde el cerebro bajan a la médula espinal. En él se originan 10 de los 12 nervios craneales. Por ello, los tumores que se originan a partir de alteraciones del desarrollo del tronco cerebral son especialmente devastadores. 

 

 

Las terapias que se han utilizado en los últimos 30 años para el DIPG han fracasado completamente dejando para estos pequeños pacientes aún hoy una esperanza de vida a los 5 años a penas supera el 2%. Más del 90% de los pacientes fallecen en los dos años posteriores al diagnóstico. 

Actualmente sólo la radioterapia ha resultado eficaz para frenar el avance de la enfermedad por unos pocos meses.

En cambio, la quimioterapia no ha aportado casi ningún efecto beneficioso sobre estos pacientes. Se desconoce si su fracaso es debido a que carecemos de los fármacos adecuados o que los fármacos no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (la estructura que protege a nuestro cerebro de la mayoría de los agentes tóxicos) y acceder a la zona del cerebro donde se encuentra el tumor.

En el Glioma Difuso en la Protuberancia del Tronco Encefalico las células malignas se entrelazan con el tejido cerebral en una zona que controla funciones críticas como la respiración y la frecuencia cardíaca, por lo que la cirugía y la quimioterapia convencional no son una opción para combatirlo.


Importancia de la investigación del DIPG

El DIPG representa alrededor del 10% de los tumores cerebrales y de médula espinal. Es el 2° de los tumores cerebrales pediátricos más comunes y una de las principales causas de fallecimiento por cáncer en niños.

Las opciones de tratamiento y la tasa de supervivencia no han cambiado en más de 50 años. Esta situación ha colocado el cáncer cerebral como la ENFERMEDAD MÁS MORTAL en la infancia.

A diferencia de muchos otros cánceres pediátricos, ha habido pocos avances en la mejora de los tratamientos y las tasas de curación de DIPG durante las últimas décadas. Por ese motivo es de vital importancia que investigue y se desarrollen nuevas estrategias y fármacos que nos ayuden a elevar la tasa de supervivencia. 

Si conseguimos desentrañar la complejidad para curar el DIPG, su beneficio, los conocimientos y avances adquiridos se podrán aplicar a otros muchos tipos de cáncer de difícil tratamiento.

Hoy en día, los avances para combatir el DIPG y otros cánceres cerebrales infantiles, son más prometedores gracias a nuevas proyectos e investigaciones en las que son implementados métodos de secuenciación genética y gracias a las donaciones de tejidos tumorales de familias que han perdido a sus hijos.

En los últimos años, científicos e investigadores de todo el mundo están utilizado el tejido tumoral de los pacientes que han fallecido para generar líneas celulares y modelos para estudiar la biología básica del DIPG y desarrollar nuevos tratamientos. Ahora se tiende a una "medicina de precisión", es decir, cada paciente recibe un tratamiento personalizado. Los estudios en genética y los hallazgos de la ciencia básica indican que los fracasos anteriores, están guiando los esfuerzos futuros y reorientando el curso de esta enfermedad para generar terapias realmente efectivas y que mejoren la tasa de supervivencia del DIPG.

Nuestros proyectos de investigación


Glioma Difuso de linea media H3K27M - Clasificación de la OMS

El #DIPG según la Clasificación de Tumores del Sistema Nerviso Central de la Organización Mundial de la Salud de 2016 adquiere el nombre de "Glioma Difuso de linea media - Mutacion H3 K27M"

Englobado en el grupo de Tumores Astrociticos Difusos con un grado tipo IV

En el pasado, los gliomas difusos pediátricos se agrupaban con sus homólogos adultos, a pesar de las diferencias conocidas en el comportamiento entre los gliomas pediátricos y adultos con aspectos histológicos similares. La información sobre las distintas anomalías genéticas subyacentes en los gliomas pediátricos difusos está comenzando a permitir la separación de algunas entidades de las contrapartes adultas histológicamente similares. 
Un grupo estrechamente definido de tumores que se presentan principalmente en niños (pero a veces también en adultos) se caracteriza por mutaciones K27M en el gen H3F3A de la histona H3 , o menos comúnmente en el gen HIST1H3B relacionado , un patrón de crecimiento difuso y una ubicación en la línea media (por ejemplo, tálamo, tronco encefálico y médula espinal). 
Esta entidad recién definida se denomina glioma difuso de línea media mutante H3 K27M e incluye tumores a los que anteriormente se hizo referencia como glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). 
La identificación de este conjunto de tumores definido fenotípicamente y molecularmente proporciona una justificación para las terapias dirigidas contra los efectos de estas mutaciones.
Glioma Difuso de la línea media con mutacion H3 K27M es una neoplasia que previamente cayó en gran parte en la categoría general de glioblastomas y se define como un glioma linea media de grado alto con diferenciación astrocítica predominante y una mutación #K27M en los genes H3F3A o HIST1H3B / C.
Muchos de estos tumores ocurren en niños y se localizan con mayor frecuencia en el tallo cerebral, el tálamo y / o la médula espinal. 
La gran mayoría de las neoplasias que se diagnosticaron previamente como glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) pertenecen a esta categoría. Un 80% aproximadamente.

 

Mientras que los gliomas de línea media difusos H3 K27M a menudo muestran una marcada variabilidad histológica, incluyendo fenotipo de grado II o III de la OMS, tanto en niños como en adultos su pronóstico es generalmente pobre, grado IV de la OMS. 
Sin embargo, es importante destacar que no todos y cada uno de los tumores del SNC que portan la mutación #H3K27M es un glioma difuso de la línea media.

 

Por ultimo indicar que no todos los diagnósticos de DIPG entrarían en esta nueva clasificación.

Esto justifica que con mas frecuencia se realice una biopsia que permita determinar el tipo de mutaciones existentes para un correcto diagnostico de la enfermedad y desarrollar una mejor estrategia para abordarlo.

Enlace informativo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/27157931/


Características genómicas del DIPG

Genes de la histona H3. Cerca de 80 % de los tumores de DIPG presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C). Esta mutación H3 K27M se observa en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero es poco frecuente en los gliomas cerebrales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos. 

Los pacientes con mutaciones H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con mutaciones H3.3 K27M (10,4 meses).

Gen ACVR1. Cerca de 20 % de los casos de DIPG tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones en la histona H3.3.[

Amplificación del receptor tirosina cinasa. La amplificación de PDGFRA se presenta en casi 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros genes de receptores tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).

Deleción de TP53. Con frecuencia, los tumores DIPG exhiben deleción del gen P53 en el cromosoma. Además, la mutación en TP53 es frecuente en los tumores DIPG; en particular, aquellos con mutaciones en el gen de la histona H3. Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.

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