Ensayo Clínico AloCELYVIR para el DIPG

Nombre del proyecto: Ensayo clínico fase 1b para la administración de CELYVIR (células mesenquimales + virus oncolíticos) en pacientes pediátricos con nuevo diagnóstico de DIPG (Gliomas difusos intrínsecos de la protuberancia del tronco cerebral). 

Director del proyecto: Dr. Álvaro Lassaletta en el Hospital Infantil Niño Jesús de Madrid.
 
Ensayo clínico financiado por Asociación Unidos contra el DIPG y la Fundación El Sueño de Vicky

Fecha estimada de inicio: Abierto

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Los gliomas difusos intrínsecos de la protuberancia (también conocidos como DIPG por sus siglas en inglés Diffuse Intrinsic Pontine Glioma), son los tumores cerebrales con peor pronóstico a la edad pediátrica. La supervivencia a los dos años del diagnóstico, es de sólo un 10% de los pacientes, y la supervivencia a largo plazo se estima en tan sólo un 1%.


A pesar de los múltiples ensayos clínicos que se han realizado en este tipo de tumor en los últimos 50 años, ninguna quimioterapia ha sido capaz de mejorar la supervivencia. El único tratamiento eficaz, no en la curación pero sí en prolongar la supervivencia de los pacientes tras el diagnóstico, es la radioterapia. A pesar del mismo, el tiempo medio desde el diagnóstico hasta la progresión tras la radioterapia de los pacientes con DIPG, es de 7 meses. Y el tiempo medio desde el diagnóstico hasta el fallecimiento de 9 meses.

 

El CELYVIR es la combinación de células mesenquimales autólogas que transportan el adenovirus oncolítico ICOVIR-5, un tipo de inmunoterapia dentro de las nuevas terapias avanzadas. El equipo investigador que presenta este proyecto, ha desarrollado el CELYVIR en los últimos 14 años. Cuentan con la experiencia de haber administrado CELYVIR en animales y posteriormente en humanos. Este programa completó un ensayo clínico fase I con las primeras administraciones de CELYVIR en humanos (first in human) y en niños (first in child), el cual fue presentado en ASCO en 2018. En paralelo, un programa de uso compasivo, autorizado por la AEMPS ha facilitado el tratamiento de más de 30 pacientes en edades pediátricas. En el caso de pacientes con neuroblastoma, 4 de los 13 pacientes presentaron respuestas favorables. Dos pacientes con recaídas de ependimoma han experimentado estabilización de la enfermedad de forma prolongada tras la administración combinada de CELYVIR y re-irradiación. Sabemos que el tratamiento con CELYVIR se tolera muy bien en pacientes pediátricos. Tan sólo se observan efectos secundarios transitorios y leves (grado 1 y 2) relacionados con la infusión (fiebre y cuadro pseudogripal), sin haber presentado los pacientes efectos secundarios graves. La combinación de células mesenquimales y adenovirus oncolíticos se ha demostrado segura en la experiencia previa.

El OBJETIVO FINAL de esta investigación es desarrollar y optimizar una aproximación nueva al cáncer infantil basada en la administración de virus oncolíticos vehiculizados mediante el empleo de células mesenquimales. Queremos demostrar los hallazgos previos de esta investigación clínica y experimental en un tratamiento nuevo en tumores cerebrales pediátricos. Para ello, empezamos por los tumores con peor supervivencia de todos, los DIPG.

Población del estudio
  • Pacientes con DIPG de nuevo diagnóstico con edades comprendidas entre ≥ 2 años y < 22 años.
  • El diagnóstico de DIPG debe confirmarse con los hallazgos clínicos y radiológicos típicos o con un diagnóstico histológico.
  • No se precisa biopsia para la confirmación del diagnóstico siempre que se trate de un DIPG típico. En todos los casos de DIPG atípico, se precisará confirmación mediante biopsia.
  • El paciente debe incluirse en el estudio previo al inicio de la radioterapia par poder realizar la extracción de las células mesenquimales.

 

Objetivo primario
Conocer la seguridad y tolerancia de la administración de CELYVIR tras la radioterapia inicial en pacientes pediátricos con DIPG de nuevo diagnóstico. 

 

Objetivos secundarios
  • Describir actividad antitumoral de la radioterapia + CELYVIR en pacientes pediátricos con DIPG.
  • Estimar la seguridad de CELYVIR en pacientes con nuevo diagnóstico de DIPG (incidencias de efectos adversos, efectos adversos serios, efectos adversos con CELYVIR, efectos adversos que conlleven a la finalización del tratamiento o al fallecimiento del paciente).
  • Identificar biomarcadores tanto moleculares como de imagen, que nos ayuden a predecir la respuesta del CELYVIR en pacientes pediátricos con DIPG.
 
Diseño del estudio
En esta fase inicial para conocer la seguridad y tolerabilidad de CELYVIR, se reclutarán 6 pacientes con nuevo diagnóstico de DIPG. Tras el reclutamiento de los pacientes, se realizara la extracción de la médula ósea para la extracción de las células mesenquimales. Posteriormente, los pacientes recibirán la radioterapia convencional focal sobre el tumor. Una vez finalizada y disponible el CELYVIR, el paciente iniciará una infusión semanal de 1×106   células/kg. El tratamiento se mantendrá hasta progresión de la enfermedad o si existiera toxicidad al tratamiento. 

Duración del estudio
4 años. 2 años para el reclutamiento de los pacientes y otros 2 para el seguimiento de los mismos. 


Criterios de inclusión comunes: 

1. Pacientes con edades comprendidas entre 1 año y ≤ 21 años.
2. Consentimiento informado por escrito y firmado por el representante legal del paciente y, si procede, del menor (asentimiento informado en pacientes de 12 años o más).
3. Enfermedad medible o evaluable según criterios RANO31-33. 
4. Adecuados estado funcional, función orgánica (renal, hepática) y valores hematológicos:
o Estado funcional de Lansky ≥50% y de Karnofsky ≥50%. Los pacientes que utilizan silla de ruedas por parálisis asociada al tumor se considerarán ambulatorios para la evaluación del estado funcional.
o Función hematológica 
• Plaquetas ≥75.000/µL (sin soporte durante 3 días)
• Neutrófilos totales  ≥500/ µL (sin factor de crecimiento durante 3 días)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusiones permitidas)
o Función renal y hepática
• Filtrado glomerular (estimada por Schwartz) >60 ml/min/1,73 m2.
• Bilirrubina total ≤1,5 veces el valor alto de la normalidad.
• Transaminasas (GOT y GPT) ≤3 veces el valor alto de la normalidad. En caso de pacientes con metástasis hepáticas ≤5 veces el valor alto de la normalidad
5. Paciente capaz de cumplir con el tratamiento y plan de visitas y evaluaciones.
6. Expectativa de vida ≥8 semanas. 
7. Métodos anticonceptivos altamente eficaces (índice Pearl <1) para los varones sexualmente activos y las mujeres en edad fértil.(CTFG, Indicaciones relacionadas con la contracepción y el embarazo en ensayos clínicos V 1.1 2020--15). Una mujer se considera con capacidad reproductiva, es decir, fértil,  aquella que ha alcanzado la menarquia y hasta la menopausia, a menos que sea estéril de forma permanente. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral.
8. Test de embarazo altamente sensible negativo en sangre u orina para las mujeres fértiles.

CRITERIOS DE INCLUSION ESPECÍFICOS COHORTE A:  

1. Paciente con nuevo diagnóstico de DIPG  (clínico, radiológico, o histológico en caso de que se le haya practicado una biopsia antes de ser incluido en el estudio)
2. No haber recibido tratamiento previo con radioterapia o quimioterapia
3. Paciente capaz de recibir radioterapia


CRITERIOS DE INCLUSION ESPECÍFICOS COHORTE B:  

1. Paciente con diagnóstico de meduloblastoma en recaída y/o refractario. Los pacientes deben haber recibido como parte del tratamiento estándar al menos cirugía, radioterapia y quimioterapia y haber fracasado estos tratamientos antes de poder participar en este estudio.
2. Estar recuperado a ≤ G1 de los efectos tóxicos según CTCAE derivados de los tratamientos previos, excluyendo ototoxidad, alopecia y neurotoxicidad periférica. 

 

Criterios de exclusion comunes:

1. Tratamiento previo con Celyvir o AloCelyvir
2. Infección activa conocida bacteriana, viral, fúngica o parasitaria conocida no controlada
3. Infección activa conocida por virus de hepatitis B o C o VIH
4. Si los pacientes reciben tratamiento con corticoides, deberán estar clínicamente estables y con dosis de esteroides estables o en descenso durante al menos una semana
5. Estar recibiendo otro tratamiento anticanceroso no previsto en este protocolo o prever que lo vaya a recibir durante la participación del paciente en el mismo concomitantemente con el tratamiento experimental
6. Enfermedades sistémicas activas y pasadas graves clínicamente significativas o no controladas que puedan implicar un riesgo añadido para el paciente

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS COHORTE A:  

1. Sangrado espontáneo masivo intratumoral. Los pacientes con sangrado postoperatorio (en caso de biopsia o cirugía) podrán ser incluidos en el estudio siempre que se controle la hemorragia. La misma regla se aplica para las otras complicaciones postoperatorias (infección, pérdida de líquido cefalorraquídeo, ausencia de cierre de la herida, colección subdural ...)
2. Pacientes que hayan recibido previamente radioterapia en el tronco cerebral por otra neoplasia

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS COHORTE B:  

1. Periodos de lavado respecto a tratamientos previos
- Al menos dos semanas de la última dosis de quimioterapia. Para pacientes recibiendo quimioterapia oral metrónomica a bajas dosis, este periodo es de al menos una semana. 
- Al menos cuatro semanas desde el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
- Al menos dos semanas desde la última radioterapia focal o seis semanas en caso de radioterapia craneoespinal 
- Al menos dos semanas o 5 vidas medias (el que ocurra antes) desde la última dosis de un tratamiento biológico o investigacional 


Expansión del estudio y aplicación futura.
Si se demuestra la seguridad del tratamiento de CELYVIR en pacientes pediátricos con DIPG de nuevo diagnóstico, y por lo tanto, el resultado de este ensayo fuera satisfactorio, se realizaría una expansión del ensayo a una fase II en la cual, se analizaría la eficacia del tratamiento y la superioridad de este, frente al tratamiento convencional. Esta expansión del ensayo se realizaría con la colaboración del grupo de tumores cerebrales de la Sociedad de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) y se abriría en otros centros de referencia para el diagnóstico y tratamiento de los tumores cerebrales en España. En esta fase II, se incluiría un cohorte de pacientes más numeroso (posiblemente 22 pacientes en total), y daría lugar, en le caso de que los resultados fueran positivos, a incluir este tratamiento inmunoterápico como tratamiento estándar del DIPG.
 
 
 
 
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